细胞因子基因多态性与器官移植的关系研究进展

摘要：细胞因子和器官移植关系密切，因为外来抗原的刺激正是通过细胞因子介导而使免疫相关细胞活化，而这些活化了的细胞也正是通过细胞因子的介导才发挥了效应，导致了排斥反应。所以，凡是影响细胞因子水平的因素都有可能影响器官移植的结局。迄今为止的许多研究都表明，个体间细胞因子量存在着很大的差异，如γ干扰素（IFN-γ）和白细胞介素10 （IL-10），高表达者和低表达者间的差异可达10倍［1］。作为细胞因子，前者是促进炎症过程的，而后者则是抵抗炎症过程的。因为排斥反应的本质其实是由一种特殊的因子启动的炎症过程，所以移植受者个体间不同细胞因子水平很可能会对移植物产生不同的影响。为了找到实证依据，许多学者开展了深入的研究。迄今，国际上以英国曼彻斯特大学分子生物学中心的Hutchinson教授领导的研究小组所取得的成绩为突出，他们相继发表了多篇论文。 一、细胞因子基因多态性对细胞因子产量的调节作用 细胞因子基因多态性对细胞因子产量的调节主要通过两条途径，即转录水平的调节和翻译水平的调节。 在转录水平上，基因上游区内，特别是启动子/增强子内DNA序列的不同，即使是一个核苷酸的突变、插入或丢失，就可能显著地改变转录因子和它的结合能力和/或结合方式，从而影响转录，终表现为细胞因子水平的明显差异。据报道，IL-10基因序列－1082位点（即第一个被转录的核苷酸上游第1082个核苷酸，A、G、C及T分别指腺嘌呤脱氧核苷酸、鸟嘌呤脱氧核苷酸、胞嘧啶脱氧核苷酸及胸腺嘧啶脱氧核苷酸）G/A的变换，会直接影响转录因子EtsY与该序列DNA的结合［2］。该位点若是G，因其能结合EtsY，促进转录，因而I L-10的产量很高；若是A，因其不能很好地结合EtsY，IL-10的产量就较低。另外，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）基因启动子上－308位点的突变，也影响IL-10的产量，该位点是G 时的IL-10水平是该位点为A时的6～7倍［3］。另有一种较特殊的基因多态性影响着细胞因子的表达，即微卫星基因多态性（microsatellite gene polymorphism）。微卫星基因广泛存在于真核细胞基因组内，它是指那些在基因非编码区域内存在的多次重复的短核苷酸序列，如GAGAGAGAGAGA……。许多研究表明，这些序列重复次数的不同，即微卫星基因多态性，会明显地影响细胞因子的水平［4-6］。 在翻译水平上，一定的基因多态性首先影响功能蛋白质的信号肽（穿膜蛋白），后者再影响功能蛋白质的含量和/或活性。这在下面细胞因子和慢性排斥关系的部分中将作更详细说明。 二、细胞因子基因多态性与器官移植急性排斥反应的关系 关于细胞因子基因多态性和器官移植急性排斥反应的关系，研究得多的是TNF-α和IL-1 0。IL-10的基因多态性与自身免疫病、炎性反应、移植后排斥反应相关。对于移植来说，拥有低水平的IL-10 基因型的受者，肾脏、心脏移植后，更易发生急性排斥反应［4,6-8］。更为重要的是，若受者同时表现为TNF-α高水平基因型和IL- 10 低水平基因型，那么发生急性排斥反应的机会就更多。TNF-α是一种强烈的直接的炎性细胞因子，而IL-10是抗炎细胞因子，高水平的TNF-α若没有足够的IL-10来对抗，则发生排斥反应的概率就增加。但近Sankaran等［9］的报道却发现，TNF-α高表达合并IL-1 0高表达时，急性排斥反应发生次数多，程度严重，预后差；而TNF-α低表达合并IL-10 低表达时，移植物受保护。为何产生不同结果，可能和各研究组的样本数还不够大有关，因为细胞因子基因多态性的分析牵涉到等位基因的频率分布，若样本数不够大，有时可得出不同的结果。另外，等位基因多态性在不同的人群和人种中可以有不同的分布。除TNF-α和I L-10基因多态性外，近，Awad等［5］发现，人类IFN-γ基因第一内含子上可有不同长度的CA重复单位，当含有#2类长度的重复序列时，移植肺非常易于发展成肺纤维化（活检证实）。 以上述及的都是宿主抗移植物的排斥反应，事实上，细胞因子基因多态性也和移植物抗宿主反应相关。Middleton等［8］完成的HLA相同的同胞间的骨髓移植的研究表明， TNF-α微卫星基因多态性D3型与严重的移植物抗宿主病（GVHD）的发生概率明显相关。同时，IL-10基因－1064位点附近处CA重复次数的多少，也和GVHD的程度密切相关。但是研究未发现通常很有意义的－308位点的基因多态性和GVHD的相关性。近Cavet等［4 ］对HLA相配的同胞间骨髓移植的研究也支持上述结论。